Desemboca en el océano Atlántico entre Almonte y Sanlúcar de Barrameda, en un amplio estuario entre la provincia de Cádiz y la de Huelva. Entre Sevilla y el estuario, se sitúa una amplia zona húmeda: las Marismas del Guadalquivir. Parte de estas marismas están dentro del Parque Nacional de Doñana.
Es el quinto río por longitud de la península ibérica. Tiene 657 km desde la Sierra de Cazorla hasta Sanlúcar. En su recorrido por Andalucía de este a oeste, atraviesa ciudades como Andújar, Córdoba o Sevilla.
Desde la época pre-romana fue conocido como Baetis o Betis, y fue llamado por los árabes Wad al-Kibir a partir del siglo XI.
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