Comenzó llamándose Espaderos y, tiempo después, fue bautizada con su nombre actual: Sierpes, tal vez como forma de mantener viva una leyenda que decía que, en las alcantarillas de esa calle, habitaba una enorme serpiente que devoraba a los niños.
Allí también se podían encontrar, entre los siglos XVII y XVIII, conventos y otras instituciones monásticas, además de la Cárcel Real, donde estuvo preso Miguel de Cervantes y, según se dice, se gestó el famoso Don Quijote de la Mancha.