Rodrigo de Dueñas era un cambista que había hecho fortuna en las ferias de Medina del Campo. Como muchos otros enriquecidos personajes de la época, su mayor aspiración era la de alcanzar el grado de nobleza. Gracias a su dinero e influencias, consigue que el 8 de noviembre de 1558, la Real Chancillería de Valladolid le otorgue la ejecutoria de hidalguía para él y sus descendientes. Justo un año después, se iniciaron las obras de la Casa Blanca, un palacio campestre erigido a la usanza de las villas de placer que se estaban construyendo en Italia esos mismos años.
El patriarca del mayorazgo de Los Dueñas ubicó su villa de recreo en las afueras de Medina del Campo, junto a las antaño frescas y arboladas riberas del río Zapardiel. Con un extenso jardín con fuentes y estanques, la lujosa construcción presenta una planta de cruz griega centrada en un patio porticado con columnas que soportan parejas de arcos. Sobre el patio se alza una elevada linterna rematada con una cúpula, que al igual que el patio está cubierta con yeserías policromadas que dan forma a los más variados motivos iconográficos renacentistas: héroes mitológicos, reyes, guerreros… Esta decoración era de los hermanos Corral de Villalpando y los planos de la casa fueron diseñados por Luis y Gaspar de la Vega.
La responsable de habilitar su interior fue Blanca de Estrada, esposa de Francisco de Dueñas. No lo tuvo difícil, pues en la feria de Medina del Campo adquirió los más lujosos elementos para decorar su mansión. Así como guardó sus joyas en una caja fuerte alemana, sin olvidarse de una biblioteca en la que se encontraban volúmenes de Cristóbal Lasso o Mateo del Canto. Hasta su traslado a la colegiata de San Antolín, una Piedad de Juan de Juni presidió la capilla de la Casa Blanca.