Pero la auténtica pasión de Servet fue la religión. En una Europa agitada por las múltiples corrientes protestantes que siguieron a la rebelión de Lutero en 1517, Servet se sumó a los que demandaban una renovación total de la Iglesia y rechazaban el dominio de la jerarquía papal. Demasiado impetuoso, Servet discutió con teólogos que lo acusaron de blasfemo, por lo que decidió trasladarse a tierras protestantes, primero a Basilea y luego a Estrasburgo.
En esas ciudades publicó "Sobre los errores de la Trinidad" y "Dos diálogos sobre la Trinidad". En ambas obras refutaba el dogma católico de las tres personas de Dios. El antitrinitarismo era considerado una herejía, tanto por católicos como por protestantes, por lo que se vio obligado a huir. Fue incluido por las autoridades de Toulouse en una lista de 40 herejes a los que había que atrapar. Servet entonces adoptó una nueva identidad y decidió llevar una vida discreta.
Bajo el nombre de Michel de Villeneuve, pasó un tiempo en Lyon y después se trasladó a París a estudiar medicina. Diseccionaba cadáveres de criminales, lo que le permitió intuir el principio de la ciculación sanguínea, que más tarde desarrollaría el inglés Harvey.
En 1540, Servet se instaló en Vienne, donde ejerció como médico durante 12 años. Se convirtió en un ciudadano respetable, pero nunca dejó de meditar sobre temas religiosos, y en particular sobre la cuestión de la Trinidad, por lo que en 1552 escribió un nuevo libro, Restitución del cristianismo, aunque esta vez tomó precauciones: hizo imprimir el libro de forma clandestina y lo firmó sólo con sus iniciales.
Al cabo de unos meses, un tal Guillaume de Trie escribió a un primo suyo de Lyon contándole las herejías que contenía el libro y revelándole que el autor era el médico de Vienne. De inmediato, Servet fue arrestado por la Inquisición. En realidad, la denuncia salió de Juan Calvino, que había mantenido correspondencia con Servet sobre teología y que lo consideraba un hereje incorregible.
Servet permaneció tres semanas en prisión fugándose el 7 de abril de 1553. Tenía la intención de huir a Italia, pero al pasar por Ginebra cometió la imprudencia de asistir al sermón que daba Calvino en la catedral. Fue reconocido por unos calvinistas de la zona de Lyon, que lo denunciaron a las autoridades. Fue arrestado cuando volvía a su hostal.
Servet fue interrogado y mantuvo en todo momento una actitud orgullosa y desafiante. Finalmente, el 26 de octubre de 1553 fue condenado a muerte por dos cargos: sus ideas contra la Trinidad y su oposición al bautismo infantil. Al día siguiente fue quemado vivo en una colina a las afueras de Ginebra. 
